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世界微动态丨康奈尔大学团队利用生物基类器官加速工程糖缀合物疫苗的开发

时间：2023-04-22 03:05:54 来源：生辉

2022 年圣诞节前夕，美国众议院批准了 FDA 现代法案 2.0，该法案将允许新药不需要在动物上进行实验也能获得美国 FDA 的批准。

(资料图片)

虽然取代动物模型不可能一蹴而就，但对于替代类的非动物技术的讨论声越来越大，这其中，类器官被寄予厚望。

近日，关于类器官或可替代动物模型再添例证。

测试候选疫苗是一个漫长的过程。在进入人体临床试验之前，首先要利用动物模型评估实验性疫苗的安全性及其预防疾病的潜力。动物模型的免疫反应需要大约两个月的时间。

康奈尔工程学院Matt DeLisa教授领导团队以基于生物材料的类器官替代动物模型，实现单次实验同时评估的候选疫苗数量更多，并且速度更快。这种基于生物材料的类器官是由前康奈尔大学教授Ankur Singh（现在佐治亚理工学院伍德拉夫机械工程学院）的实验室开发的。

4 月 12 日，Matt DeLisa和Ankur Singh作为共同通讯作者，在ACS Central Science上发表了题为 “Profiling Germinal Center-like B Cell Responses to Conjugate Vaccines Using Synthetic Immune Organoids” 的文章。

（来源：ACS Central Science）

Matt DeLisa表示，“使用这种类器官，一次可以分析数十种甚至数百种亚单位疫苗抗原的效力，并且可以在短短四天内观察到对每种抗原的免疫反应。”

▲图丨Matt DeLisa（来源：康奈尔工程学院官网）

总的来说，该研究突出了合成类器官在快速预测结合疫苗效力以及加速抗原特异性抗体发现方面的潜力。

Matt DeLisa实验室的重点之一是一种特殊类型的疫苗，称为糖缀合物疫苗，它训练免疫系统对在病原菌或恶性细胞外部发现的特定多糖作出反应。尽管自然界中所有细胞的表面都装饰有许多不同的多糖，但糖缀合物经过定制设计以靶向仅存在于致病细菌或癌细胞上的独特多糖。

针对不同疾病靶标的糖缀合物的设计和工程是疫苗学的重要组成部分。就致病性细菌而言，糖缀合物疫苗通常以脂质相关的多糖为目标，这些多糖被称为胶囊多糖或脂多糖，可以被认为是生物分子指纹。每种类型的病原体在其表面都显示出不同的多糖指纹。

Matt DeLisa形容这些外表面多糖是“阿喀琉斯之踵”，也就是弱点的意思，可以使病原体对针对其碳水化合物结构的糖缀合物疫苗敏感。

疫苗促进 B 细胞受体在生发中心（Germinal center）聚集，生发中心是在疫苗启动 B 细胞产生抗体时形成的。这些重要的生发中心反应很难在小鼠等活生物体中进行研究。

▲图丨分析生发中心 B 细胞对糖缀合物疫苗候选反应的实验框架（来源：ACS Central Science）

为了解决这个问题，Ankur Singh的实验室开发了基于类器官培养物的免疫系统实验室模型，这使得研究免疫反应的复杂性变得更加容易。

相对于每只动物只能进行一次测试，研究人员的新方案无需使用小鼠模型来表征其糖缀合物的效力，而是使用一只小鼠的组织来创建数百种免疫类器官，每一种都可以用于评估不同的候选疫苗。

“因为糖工程疫苗可以通过多种方式组装，假设我们制造了数百种候选疫苗，从人员的角度、动物使用的角度和经济角度来看，实际上不可能有数千个动物模型用于研究。利用这个新方案，我们可以将初步疫苗测试转化为只需几天即可完成的简化过程。”

同时，这个新方案还能够帮助发现对抗原具有特异性的高亲和力抗体。而此前并没有基于类器官筛选高亲和力抗体的相关研究，重要的是还在如此短的时间内。

▲图丨免疫类器官帮助发现抗原特异性单克隆抗体（来源：ACS Central Science）

对于这项工作，该团队仅测试了两种候选糖缀合物疫苗——一种已知是强免疫原，另一种已知较弱。类器官评估确认了每个候选疫苗的相对强度。

Matt DeLisa透露，基于该研究的成功，团队将开展后续研究，涉及更多数量和不同类型的候选疫苗。

具体来说，利用类器官来筛选大型糖缀合物变体库，以发现最有效的突变体；以及对不同类型疫苗引起的特异性免疫反应和抗体产生进行更多研究。

值得一提的是，这项工作得到了比尔和梅琳达盖茨基金会、国防威胁降低局（the Defense Threat Reduction Agency）、美国国立卫生研究院、Wellcome Leap HOPE 计划和国家科学基金会的支持。

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